这就要求过程分析技术(PAT)实时监控关键工艺参数(CPP)并报告产品的关键质量属性(CQA)。然后,配方或过程科学家利用这些因素来做出明智的、可追踪的、数据驱动的决策,或用于对稳健性和可靠的过程性能进行自动化控制。
本研究研究了在流化床造粒(FBG)过程中,改变CPP对CQA(粒径和水分含量)的影响。在每个步骤中,对CPP进行批量更改,以检查其对粒径和水分含量的影响。随着工艺参数的改变,可以在每个批次的粒度和水分含量剖面中看到响应。并对在线和离线的成品物料粒度分布测量方法进行了比较。
在制药固体制剂制造中,造粒用于防止组分的分离,改善粉末的流动和压实性能。过度干燥会导致磨粒断裂,形成细粒。干燥不足会导致产品粘在平板打印机等表面。过多的水分也会影响产品的稳定性和保质期。由于这些原因,水分含量为CQA。粒径分布(PSD)影响药品的流动性、压缩性和溶解性,也是一个CQA。
传统上,为了确定粒径或水分含量,从过程中抽取样品,并在实验室中离线分析粒径和水分含量。水分含量通常是通过干燥损失(LOD)法来测量的。对于湿过程的粒度测量,通常只测量最终产品,以确定何时停止造粒。这通常是通过筛分分析或其他在线方法来完成的。这种离线/在线分析速度慢、成本高,而且修改一批都太晚了。
对于FBG过程,许多因素不仅影响终点粒径,而且还影响前面的粒径随时间的增长曲线。为了优化工艺,需要对颗粒尺寸随时间的增长曲线进行监测和控制。这将减少批次之间的差异,使生产者能够达到质量目标产品概况(QTPP)。在工艺开发过程中,实时、在线测量颗粒尺寸和水分,能够调整FBG工艺的CPPs,并建立更可靠的工艺。
这项研究利用了Eyecon2,这是一个直接成像,实时粒度分析仪,具有监测和跟踪颗粒生长的FBG过程的能力。
这项研究还利用了Multieye2,非产品接触,近红外光谱仪实时监测水分含量。
这些技术已被证明是工艺开发研究的一个组成部分,并使制药商能够获得更详细的信息来了解他们的生产工艺。在动态制药生产过程中,这种水平的工艺知识和理解是无法通过取样和离线分析实现的。
本研究的实验计划确定了使用Eyecon2和Multieye2在线和Mastersizer 2000离线的FBG过程中改变CPP对粒度分布和水分含量的影响。为了实现这一点,设置了进气温度、雾化压力和喷雾速率的CPP,以实现最佳、不间断的过程,从而根据表1创建基准参考批次。在不同的进气温度、雾化压力和喷雾速率输入下执行进一步批次,以了解CCP和CQA之间的影响和关系。
研究结果表明,进风温度、喷雾速率和气流速率对颗粒粒径和含水率的影响。随着时间的推移,这三个参数也会影响增长状况。很明显,在加工过程中改变其中一个参数会对加工中的物料的粒径和/或水分含量产生相应的影响,如图1所示。如图10所示,内联Eyecon2数据与Mastersizer 2000离线实验室分析数据密切相关,可根据在线PSD数据实时做出可靠决策。
研究表明,通过改变入口空气温度、气流速率和喷雾速率等工艺参数,监测和控制粒径和水分含量是有益的。
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