尽管如此,实验室和试验铣削仍然是扩大产量的一个重要指标,可以采取某些步骤,以最大限度地提高成功生产的可能性。当然,如果操作正确,小规模铣削可以对最终的颗粒尺寸、形状和机器容量做出非常准确的预测。
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扩大铣削的目标
材料的粒径和形状对材料的生产至关重要药品. 这些变量受原始成分、它们的物理和分子相互作用以及它们遇到的过程的影响。
研磨是用于减径轧制前的片剂和胶囊形成颗粒的尺寸主要过程。材料被分解成更小的,更一致的颗粒,这将在后面混合,压缩并涂覆到最终剂量单位。
其目的是为材料的均匀性,作为良好的粒度分布(PSD)将提供一个更好的粉末进行压缩或封装。
重要的是,这也将提高产品的溶解度和生物利用度,最终改善药物性能。同时,所选的铣削方法必须对生产可行,平衡所有可取的属性。在这方面,圆锥铣削提供了许多优势,替代铣床:
- 与振荡钢厂相比,锥形钢厂将达到类似的PSD,但提供同等大小的机器上显着更高的吞吐量,更快的清理和重新组装,并提供更好的耐用性。
- 与锤式磨机相比,圆锥磨机将产生更少的细粉,使PSD更紧密,更容易清洗和重新组装,并将产生更少的热量,噪音和灰尘(许多锤式磨机需要专门提取)。了解这些好处,为新工艺选择正确的技术,或从现有的振动或锤式磨机进行升级时,尤为重要。
如果你的选择过程决定圆锥轧机是最合适的机器,有许多变量来实验。其中包括筛网型式、叶轮型式、叶轮转速和物料在筛网上的压力。事实上,在早期的实验室阶段有很多重要的工作要做,因为筛网的规格会随着孔大小、孔形状、板厚和开孔面积的变化而变得非常详细,所有这些都会影响最终的颗粒大小、形状和机器容量。
通常有三个步骤的过程:实验室铣,磨试验和生产铣床。通常有三个步骤的过程:实验室铣,磨试验和生产铣床。虽然吞吐量与每个单独的应用而变化,通过按比例增加批次的一个可行的例子是在实验室1-10公斤,25-100公斤的试验工厂和生产400-800公斤。其分解以这种方式有助于提醒我们,扩大规模简直是在铣削吞吐量的有条不紊和交错上升。应该强调的是朝向和识别每个阶段之间克服偏差,以制造高品质的和可再现的输出,以尽可能低的成本的最终目标。
实验室铣削
实验室铣削是产品规模化的发现阶段,为研发人员提供了一个平台来测试和研究材料在锥形铣削过程中的行为。这使他们能够微监测材料特性(粒径分布,颗粒形状),并确定影响或受材料影响的工艺因素(热量产生,容量)。
例如,较快的叶轮转速会产生更小的颗粒和更高的吞吐量,但也会产生更多的热量。许多材料对温度敏感,因此,当把一个粒子推到极限时,可能适合实验室大小的批次,但在生产环境中,这些限制可能被证明是有害的。同样,有小孔的筛网会产生更细的颗粒,但也会限制容量并产生更多的热量。因此,实验室铣削的一个重要作用是在理想的颗粒和现实可行的工艺之间提供一个平衡——关键的可交付成果应该是为大规模试验和生产轧机提供关键的工艺参数。
目标粒度分布应以每种成分的预期用途及其对最终产品的贡献为指导。在很大程度上,后碾磨材料的产量将取决于预碾磨材料的聚集程度。为了给出最终粒度分布的准确指示,建议您计划为每个实验室铣削批次放弃一小部分材料损失(大约相当于满屏的材料)。这应该被视为不可避免的灾祸;重要的是要记住,实验室铣削的目的是准确预测一个更大的生产批次的结果。
具体来说,在批次结束时,没有足够的向下重力将物料推入研磨室。因此,尽管这种材料最终会通过筛网,但产品会“搅拌”而不是研磨,需要花费过多的时间,从而产生过多的小颗粒或细颗粒。
例如,在实验室大小的机器上,在这些条件下(5%),1kg批次的~50g可能保留在筛网中。同时,在生产过程中,在相同的条件下(0.166%),只有最后1公斤(600公斤)可以进行研磨。因此,如果将两者都留下来研磨整个批次,实验室机器将显示出比实际生产中更大比例的细料和过度研磨的材料。
很明显,小规模工作越严格、越健壮,过程扩展就越容易。实验室铣削结果被用来绘制相关的建议的试点和生产铣削设置,因此应该测试所有相关变量和产生信息数据集。这对锥形铣削尤其重要,因为在一台机器上可以改变许多参数;孔尺寸、孔形状、叶轮类型及叶轮转速。通过研究每个变量的结果,研发人员不仅可以确定生产路径,还可以了解在扩大规模的情况下可能发生的潜在问题。
飞行员铣
中试铣削是实验室铣削和生产铣削之间的一个谨慎步骤。在投入大量资金进行大规模生产之前,这一阶段允许对你的产品和工艺进行中等规模的进一步调查。设备应旨在提供与生产批次相关联的结果,而不需要为宝贵的原料和基本设备投入大量资金。使用可扩展的铣削设备,通过在实验室中使用参考材料的协议进行测试,将最小化实验,并减少试点阶段的整体持续时间。
本阶段使用的设备应符合以下要求:医药原料与实验室中存在的不同类型和程度的额外应力。中试工厂应提供实验室中不可能存在的环境和过程控制。由于热量和湿度与颗粒聚集或分离紧密相关,因此很容易看出,在更受控的试验环境中,可能需要更改机器参数。例如,如果中试工厂的室内条件(如温度或湿度)与实验室的不同,则材料的行为可能不同(例如,或多或少聚集,或多或少容易致盲)。因此,可能需要改变工艺以进行补偿,例如以较低/较高的叶轮速度运行,或使用具有较小/较大孔的筛网以更接近原始粒度分布。因此,从试验到生产的房间条件变化应尽可能小。如果试图在不同地理位置之间复制流程,情况也是如此。
在规模化使用应密切或完全原材料类似于那些在铣削前一阶段的使用,或者,如果不可行,则需要进行彻底的测试,并与原物料相关的新成分。理想情况下,新的成分将被在实验室在试验或生产植物中引入之前进行测试。如果有在分别在实验室测试(例如,由于在存储压实)中不存在的散装材料大的团块,然后研磨材料的所得的粒度分布可能有所不同。如果出现这种变化发生时,有识之士可以通过研究开发,验证和批次报表模式或相似之处获得。
一旦所有测试完成,试验工厂将为研发人员提供一个最终平台,以便在制造前与生产人员进行交流。这是一个转移知识和关注的机会;这使所有小组都能够分析和比较数据,以确保流程具有可比性和可扩展性。在这一阶段,还建议与锥形磨机供应商密切联系,以便在生产之前利用工艺知识并了解机器的能力和局限性。
生产铣
在完成试点测试后,现在应清楚地确定生产所需的设置,并准确预测PSD和机器容量。这并不是说一切都将在第一时间起作用,但大多数问题应该已经解决,任何悬而未决的问题都应该在验证过程中得到解决(例如FAT、SAT、IQ、OQ、PQ)。
一旦所有生产参数达成一致并固定,应生产3至5批以证明与预期性能的一致性和一致性。假设这些都是成功的,那么一旦过程验证和设备合格,铣削将成为您的工厂的另一个标准操作程序。
为了最大限度地降低该过程的可变性,并确保在放大过程中进行的艰苦工作不会浪费,建议密切控制机器运行。一个很好的例子可能是HMI的使用,它将操作员限制为简单执行预设条件,同时在需要时为管理员提供很大程度的灵活性。这样可以更严格地控制速度等功能;正如在实验室中所了解到的,叶轮转速会对颗粒大小和热量产生重大影响。如果操作员控制机器速度,则批次可能在错误设置下运行(意外或其他)。事实上,无论批准的程序如何,两个运营商可能有di运营商可能对“什么最有效”有不同的想法。
重要的是,该文件的程序,其次是技术资格和训练有素的人员。它是将与整个医药生产计划集成和质量控制,质量保证,卫生安全环境与工程所支持的过程。
还应注意计划的维护计划,使用操作手册中设定的里程碑进行定期检查和磨损零件更换。此外,为防止生产停滞,建议将重要备件存放在维护部门。具体而言,定期使用的滤网和叶轮应备有库存,以便在丢失、损坏或磨损时立即更换。
结论
期望在没有微调的情况下进行放大,并期望实验室的成功将直接转化为生产的成功,这可能是不现实的。尽管如此,扩大规模的计划应该在实验室研究开始之前就开始。然后,随着获得更详细的信息和知识,可以通过每个步骤调整计划。
在每个阶段完成后,接收团队必须研究批记录报告,以便更好地理解开发阶段所经历的问题。团队进行跨部门沟通也是非常必要的,以确保吸取的经验教训能够被发扬光大,最大限度地扩大成功的机会。
当产品投入生产时,全面和彻底的扩大将为开发和制造团队以及外部监管机构提供高度的信心。从实验室到中试,从中试到生产,主要的可交付成果应该是就实现可重复过程所需的筛网、叶轮类型和机器速度组合提出具体建议。
总的来说,锥形磨机提供了良好的可扩展性,在您向更大批次的进展中产生可预测和可比的结果。遵循上述指导方针将使这条道路更加平坦和加速;最终,这有助于实现交付必要产品规范的原始目标,同时满足高度规范的生产环境的需求。
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